跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。开篇的音乐是不是有点不一样，没错，这就是我们第二季即将采用的新片头。2023年，4月14日，我们的节目上线了。在历史上，1982年4月14日是幽门螺杆菌被发现的日子。医学界对幽门螺杆菌的承认经历了漫长的时间。我们的节目也需要时间的检验，一晃3个月过去了。“肿瘤界100s”迎来了第一季收官。作为栏目主理人，我想借此机会回顾节目制作过程中的点滴收获。过去的一季中，我们围绕着专业科普的定位，探讨肿瘤学领域的前沿知识，搜集了各种资料展现话题的来龙去脉，让听众不但知道是什么，还知道是怎么来的。过去的一季中，我自己的知识库也是收获满满，知道了名字怪怪的Claudin18.2、ALK基因的故事、为什么CDK4和6中间没有5等等；也重新认识了过去司空见惯的肿瘤学基本概念，弄懂了微卫星不稳定；一些前沿资讯更是不在话下，从若干年前的ASCO小白，到今年做出ASCO2023特别篇的研究物语系列，嘚瑟之情溢于言表。我们的节目一开始叫做100秒，但后来越来越控制不住时间，从100秒变成了100秒+，甚至1000秒！每次录音过程中，那些英文专业术语就像拦路虎，经常奉献卡顿的节奏；专有名词我也是念了很多遍才能显得“专业”。即便如此，我们还是收到了热心读者的反馈，有的纠正读音错误，像ABL基因应该读成“able”就是听众朋友的教诲，在此一并表示感谢。除了听众朋友的反馈，友商的“剽窃”也算是对我们的一种变相认可，让我们不禁感慨：原来我们这档这么受欢迎啊！对了，我们的节目除了肿瘤界公众号，还__上线了专业播客平台小宇宙，以及苹果iOS的原生Podcast APP，您可以下载相应APP后搜索“肿瘤界100s”关注。我们会继续前行，期待在第二季再次相聚！第二季内容会包括表观遗传、弥漫大B细胞淋巴瘤、Treg细胞、BTK、内分泌治疗等，也期待您把感兴趣的话题留言给我们。最后我们也要感谢向阳教授、巴一、吴小华、陆劲松教授对节目的大力支持。让我们共同期待，下一个100s！本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们第二季见。
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。上个月底，有则贝达药业第三代EGFR-TKI新药——贝福替尼——审批不顺的传闻，导致股价当天跌去16.8%[1]，当然后来被证明这个不过审的传闻是乌龙；不过也有人认为国内的第三代EGFR-TKI市场竞争已经白热化了，再多一个贝福替尼也算不上雪中送炭。我们先放下贝福替尼的小道消息，来聊聊EGFR-TKI的发展。总体上EGFR的发展好像细菌与抗生素，魔高一尺道高一丈；从2009年易瑞沙被FDA批准，到目前第三代成为主流一线，耐药一直是悬在EGFR TKI头上的一把达摩克利斯之剑，如今第四代TKI也在路上，猫鼠大战似乎看不到尽头。那么这几代药物都有哪些异同？我们来简单的回顾一下。一代、二代EGFR TKI用于EGFR的"经典突变"。所谓经典突变就是EGFR外显子19缺失、或外显子21的L858R点突变。后者类似我们既往节目提到过的BRAF V600E突变，就是EGFR的外显子21区上的858号基因位点上，本该是编码亮氨酸（L）的变成了精氨酸（R），导致了EGFR的异常激活。一代药物最著名的就是易瑞沙，也就是吉非替尼，第二代区别于第一代的一个明显特征是改变了结构，可以与EGFR不可逆的结合，所以疗效更强一些，代表药物是阿法替尼。两代药物用于有EGFR突变的晚期NSCLC的疗效虽然优于化疗，但不可避免地出现耐药，而这种耐药的原因中，以继发性EGFR T790M突变最为常见，有数据表明，一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者中T790M的突变率为50%-60%[2]。这就是第三代EGFR TKI要解决的问题。T790M突变[3]，顾名思义，就是EGFR的基因790位本该编码苏氨酸（T）的突变为编码蛋氨酸（M）。这个突变不同与其他原癌基因或抑癌基因突变，是个因为治疗突变而引发的突变。此外，T790M还有个比较文艺的定位，叫做EGFR的"gatekeeper"，即守门人突变，或者看门突变。为什么叫做守门人突变呢，因为这个突变超级关键。一方面，T790M突变改变了EGFR膜内酪氨酸激酶的构象，使得第一代TKI不能与其结合，此外还增强了EGFR与ATP的结合力，因为EGRF本身就是个酪氨酸激酶，激酶就是干磷酸化这个事的，ATP恰好就是提供磷酸基团的，所以俩人一拍即合，屋漏偏逢连夜雨，给非小细胞肺癌的癌细胞来了个双保险[4]，感兴趣的朋友可以打开文稿看看示意图。所以对付T790M突变势在必行。一代EGFR-TKI耐药的机制示意图实际上，二代EGFR-TKI可以对一代TKI有一定的疗效，但由于存在剂量毒性（dose-limiting toxicity），所以无法增加药物剂量至有效抑制EGFR T790M突变。第三代TKI则可以和有T790M突变的EGFR结合，但对野生型EGFR抑制作用反而有些弱化[5]。虽然第三代EGFR-TKI解决了T790M的问题，但又冒出来一个C797X的点突变，看来啊耐药问题仍然无法避免。不过，可喜的是，针对EGFR C797X继发突变的第四代TKI已经在研发过程中了，部分药物在临床前试验中展现出良好的抗肿瘤活性，并已进入临床阶段。这场猫鼠大战什么时候到头呢，希望您在留言区写下您的观点。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]贝达药业第三代EGFR-TKI新药——贝福替尼——审批不顺的传闻，导致股价当天跌去16.8%: https://finance.sina.com.cn/stock/med/2023-05-30/doc-imyvpumz4581186.shtml[2]有数据表明，一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者中T790M的突变率为50%-60%: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5973391/[3]T790M突变: https://en.wikipedia.org/wiki/T790M[4]非小细胞肺癌的癌细胞来了个双保险: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086415309229[5]但对野生型EGFR抑制作用反而有些弱化: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9549424/
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。我们上期起到了提出“土壤理论”的Paget医生，那么他是不是也是Paget病的发现者呢？一查，并不是，但两人还真有关系。发现Paget病的是老Paget，大名James Paget，是咱们前面提到的Stephen Paget的老爹[1]，他被誉为英国最伟大的外科医生和病理学之父[2]。1843年，初出茅庐的Paget医生，遇到了15位年龄在40岁以上的女性，她们的乳头和乳晕部位出现了“皮疹”。[3]在这些女性中，大多数人的红斑皮疹“呈鲜红色“，像非常急性的弥漫性湿疹，皮损呈颗粒状。老Paget还注意到这些女性的乳头和乳晕上有黄色和粘稠的渗出物，对局部和全身治疗都有抵抗力。此外，他发现每个病例在1到2年内都会出现乳腺肿瘤。1874年，老Paget 在《圣巴托洛缪医院报告》（St Bartholomew's Hospital Reports）上发表了关于乳腺癌前病变、乳晕疾病的研究成果，他的发现被命名为佩吉特乳腺病（Paget disease of the breast）。目前已经明确，Paget氏乳腺病是一种罕见的乳腺癌，占乳腺原发肿瘤的 1%~3%，绝经后女性多见，发病高峰在绝经后第 6~7 年，多为单侧发病。国外有文献证实 67%~100% 的乳腺 Paget's 患者伴有浸润性癌或导管内癌。该病易与其他皮肤疾病相混淆，常常被误诊误治，严重影响预后。那么为什么披着炎性皮肤病外衣的Paget病会跟乳腺癌联系上的呢？其实啊，关于 Paget's 病的发病机制，一直有很大的争议，目前主要有两种主流理论: 乳腺癌细胞的嗜表皮理论和转化理论[4]。这里嗜表皮的嗜是嗜好的嗜。嗜表皮理论认为Paget's 细胞来源于乳腺内部的乳腺癌细胞，肿瘤细胞沿乳腺导管"钻到"了乳头处。这一理论解释了有乳腺肿块的症状，也就是先有了乳腺癌，再有Paget病，先有了鸡后有蛋，后者只是前者的乳晕副反应。具体来说，炎症的原因是肿瘤细胞使正常紧密连接的角蛋白细胞分散，从而使得细胞间液渗出至皮肤表面，形成了乳头区分泌物，继而出现乳头、乳晕区脱屑、瘙痒、红肿、溢液等经久不愈的炎性皮损表现。第二种转化理论相比嗜表皮理论，就是先有蛋再有鸡的看法。后者认为 Paget病细胞是一种已经转变为恶性的角质形成细胞，或变性的黑色素细胞，是一种独立的原位癌，与乳腺深部肿物无关。这种观点解释了 Paget病不并发乳腺癌以及那些被误诊为恶性黑色素瘤的病例。这两种说法谁也说服不了谁。虽然治疗上也是遵循相应的原位癌、浸润型乳腺癌的方式，目前NCCN还是把Paget氏乳腺病单拎出来作为一种特殊类型的乳腺癌。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]James Paget，是咱们前面提到的Stephen Paget的老爹: https://en.wikipedia.org/wiki/James_Paget[2]他被誉为英国最伟大的外科医生和病理学之父: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/article-abstract/2673816[3]1843年，初出茅庐的Paget医生，遇到了15位年龄在40岁以上的女性，她们的乳头和乳晕部位出现了“皮疹”。: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/article-abstract/2673816[4]乳腺癌细胞的嗜表皮理论和转化理论: https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=3uoqIhG8C44YLTlOAiTRKibYlV5Vjs7iAEhECQAQ9aTiC5BjCgn0RnDy0vR2WRRIX4mCjs3tKYy2HqieNDjJ-my00xN-FSFC&uniplatform=NZKPT
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。本周我看了一本《人体简史》的科普书，作者是大名鼎鼎的比尔·布莱森（Bill Bryson）。他在书中说了个乳腺癌根治术的故事。19世纪时，乳腺癌的外科治疗一开始也只是切除病灶区域，但转移和复发不断，后来有人提出乳腺癌不老实，呈辐射状向外扩散，"就像酒洒在桌布上一样"，需要尽可能多地切除周边组织，然后就有了根治术。与其说根治性乳房切除术是切除性手术，不如说它是挖掘术：除了切除整个乳房和周围的胸肌、淋巴结以外，有时连肋骨也摘掉了，总之，就是不致命的乳腺周边器官组织统统要拿掉。虽然根治术摧残不小，但效果很好。据说大约1/3的病人在根治术后活了至少三年，这一比例让医生们大感惊讶。甚至有些患者生活质量还得到了提升，“再也没有了从前让病人闭门不出的恶臭和渗漏。”但是，英国一位名叫斯蒂芬·佩吉特(Stephen Paget, 1855—1926)的外科医生并不同意根治术的做法。他研究了735例乳腺癌病例，发现癌症根本不像酒洒在桌上那样扩散，而是突然从遥远的位置冒出来。很多时候，乳腺癌会转移到肝脏，而且是转移到肝脏内的特定部位。后来这位医生逐渐丰富了自己的肿瘤转移理论，提出了鼎鼎大名的“土壤理论”。[1]尽管佩吉特的发现是正确的、无可争议的，但在大约100年的时间里，没人注意到佩吉特的理论，在此期间，数万名妇女都在忍受着损伤极大的根治术。读到这里，我突然想起乳腺癌中的Paget病，这斯蒂芬·佩吉特，是不是就是Paget病的发现者啊。这个答案我们留在下期。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]后来这位医生逐渐丰富了自己的肿瘤转移理论，提出了鼎鼎大名的“土壤理论”。: https://en.wikipedia.org/wiki/Stephen_Paget
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。反流性食管炎，或者称作胃食管反流病，英文缩写是GERD，长期GERD会形成巴瑞特食管，后者是一种公认的食管癌癌前病变。最近，我偶然看到极客论坛中讨论了一篇GERD的病例报道，作者本人就是病例中患者，他自创了一套训练动作，2个多月后竟然奇迹般的好转，坚持一年后GERD再也没有复发。我认为很有意思，在这里分享给大家，特别是有GERD的患者朋友。这位作者饱受胃食管返流灼烧的痛苦，甚至食管里长了一个小肿块，常年服用雷尼替丁治疗，并使用床垫抬高头部的姿势调整法，但始终没有缓解病情。他开始研究疾病知识，通过查资料发现，胃食管反流由于下食管括约肌（LES）的松弛或虚弱所引起的。由于食管的吞咽动作在前半程是主动的，而后半程则是食管平滑肌不自主的收缩向下推送食物进入胃腔。他就琢磨如果把这块括约肌和胃食管下部的肌肉的收缩力通过类似健身的方式得到强化，没准就能改善反流的症状。也就是说，如果压低头部，且低于胃的平面，使食管呈现一个斜坡状，那么就能使吞咽的食物，在食管平滑肌的作用下克服重力，缓慢进入胃部，这样食管下半段的肌肉连同括约肌也就会使出比直立状态时更多的力气，所以也就得到了锻炼。说干就干，咱们这位主人公首先跪在一个不到20厘米的小高台上，然后吃东西，准备咽下，然后把前臂和手背贴在地面上，头贴在手掌上，然后完成下咽的动作，稍加练习和适应后，作者就把小高台去掉了，然后持续了68天。除了烧心症状得到缓解外，这位患者还可以弯腰在花园里除草而不会感觉胃酸流入喉咙，这在前一年是不可想象的，他还做了食管24小时pH和压力测试，结果完全正常。简单动作的图示这个方法简单易行，饱受GERD之苦的朋友不妨一试。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。source：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9106553/
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。最近，ESMO发布了《乳腺癌HER2低表达专家共识2023[1]》（ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer）。从HER2低表达的定义、诊断和治疗给出了具体的意见。这份共识指出，低HER2并不应作为一种独立的分子分型（a distinct molecular entity），与HER2无表达没有生物学上的区别。恰好今年4月在JAMA Oncology[2]发表了一项百万非HER2阳性乳癌队列研究结果，也提示HER2低表达乳腺癌不应作为一个独立的临床亚型。这项研究入选了美国国家癌症数据库（NCDB）中的113.6万注册数据，受试者均为非HER2阳性的侵袭性乳腺癌，即排除了所有HER2阳性和未做HER2免疫组化的患者。结果发现，在非HER2乳腺癌患者中，~2/3为HER2低表达（65.5%），1/3为HER2阴性（34.5%）。这里HER2低表达的定义为HER2免疫组化评分为1+和2+且原位杂交检测阴性。HER2低表达的乳腺癌患者的预后只是略微优于HER2阴性患者。在III期和IV期三阴性乳腺癌中，HER2低表达患者总体生存率虽然显著高于HER2阴性，但III期和IV患者5年生存率仅分别改善了2%和0.4%。由此，文章结论并不支持将HER2低表达乳腺癌作为一个独立的临床亚型。NCDB HER2低表达调查队列研究结果回到开篇我们提到的ESMO共识，其中还提到一些观点和大家分享一下。共识指出：目前HER2低表达的抗HER2治疗获益证据只是来自于第二代ADC，并且靶向HER2 ADC的治疗获益实际上是来自细胞毒性药物，与抗HER2本身的作用关系不大；共识给出了DS8201（德曲妥珠单抗，T-DXd）的临床应用最佳场景，即已接受过CDK4/6抑制剂治疗并至少进行过一次化疗、且内分泌治疗耐药的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）转移性乳腺癌患者，对于这类患者DS8201是优选用药；三阴性乳腺癌也是可以使用ADC治疗的，只是优先推荐戈沙妥珠单抗（SG），DS8201（德曲妥珠单抗，T-DXd）被作为后线方案。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]乳腺癌HER2低表达专家共识2023: http://1i8.cn/0eDmw[2]JAMA Oncology: https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/currentissue
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回，我们来解答昨天留下来的问题。为什么说BRAF是最重要的原癌基因之一呢？因为，BRAF控制着一条非常重要的细胞增殖调控通路；该通路将细胞外的各种生长因子、细胞因子及激素的改变信息传递到细胞核。这条通路的大名你可能在很多地方见过，没错就是MAPK/ERK，全称叫做丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase / extracelluar signal regulated kinase）[1]。当生长因子接触到细胞表面的相应受体后，RAS(rat sarcoma viral oncogene homolog)蛋白就被激活了，这个RAS蛋白我们以后的节目会详细涉及。RAS一激活，就把细胞里的BRAF“钓”了过来，将它定位于细胞内膜上，形成了复合体，再把信号逐级下传到前面提到的MAPK/ERK蛋白，最后影响DNA的转录。看着挺复杂，说实话，细胞里的反应没有什么新鲜事，除了磷酸化就是去磷酸化，信号传导的也就是个磷酸基团而已，所以干磷酸化这个活的激酶很重要，也正是这个原因，这个激酶抑制剂、那个激酶抑制剂的才那么火。BRAF与MAPK通路回到开篇的问题，什么是BRAF V600E突变？BRAF最常见的突变是在第15外显子中，单个碱基发生错义突变，导致[翻译蛋白600位密码子的缬氨酸（valine）被谷氨酸 (glutamic acid)取代](DOI: 10.11844/cjcb.2017.05.0132 "翻译蛋白600位密码子的缬氨酸（valine）被谷氨酸 (glutamic acid)取代")，改变了蛋白序列，导致激酶活性倍增，不知疲惫的往下传递增殖信号，诱导细胞癌变。因为缬氨酸的英文是V开头，而谷氨酸的英文是以G开头，所以BRAF第600位密码子的突变就记作V600E。咦？等等；好像哪里不对啊，为什么不是V600G，而是V600E呢？因为G这个缩写已经被另一种氨基酸，即甘氨酸（Glycine，简写为G）占用了，为了避免混淆，谷氨酸的缩写就用它的英文别称"glutamate"的最后一个字母E表示，所以V600E的表述是没有问题的。这下你清楚什么是BRAF V600E突变了吧，当然这一突变在非小细胞肺癌、甲状腺癌、结肠癌都有出现，这也算为什么是“最重要的原癌基因之一”的一个原因吧。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]MAPK/ERK，全称叫做丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase / extracelluar signal regulated kinase）: https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=3uoqIhG8C44YLTlOAiTRKibYlV5Vjs7iAEhECQAQ9aTiC5BjCgn0Rgd9lB3Cd52ZFqsQ4sN6LfWHM2WU8gJG3E9v_Vu_TNA6&uniplatform=NZKPT
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。最近，我在社交网站上看了一道题，也来考考大家：下颌成釉细胞瘤、毛细胞白血病、黑色素瘤、甲状腺乳头状癌的共同点是什么？对了，是BRAF突变。比如黑色素瘤，BRAF突变发生率为40%~60%，其中V600E突变是主要的BRAF突变类型。本期我们就来看看BRAF V600E突变是怎么回事。要明白什么是BRAF V600E突变，就要先了解什么是RAF。RAF，是rapidly accelerated fibrosarcoma三个单词的首字母[1]，意思是“快速进展的纤维肉瘤”。这个RAF在BRAF这里不是指上面这种疾病，而是一种激酶，当然两者是有关联的。因为RAF激酶是在小鼠“快速进展的纤维肉瘤”中发现的。这一肿瘤与一种病毒感染有关，这种病毒编码了一种蛋白质，跟哺乳动物体内的调控细胞增殖的蛋白同源，作用也完全一样，使得正常的细胞信号通路被激活，从而诱导了小鼠纤维肉瘤的形成，此后，人们就把这种疾病相关的激酶就叫做RAF激酶。现在已经发现，RAF激酶是一种在哺乳动物中广泛存在的、保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 咦？又是丝氨酸和苏氨酸，你是不是听得有点耳熟，没错，我们既往节目提到的AKT抑制剂也是。在这里插一句，为什么丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸总容易跟激酶扯在一起呢？因为这些氨基酸的侧链具有羟基（-OH）基团，使得它们成为激酶的理想底物，很容易把激酶转嫁过来的磷酸基团按在这个羟基上，从而实现自身结构的变化，激活所在蛋白的生物学功能。书归正传，RAF激酶有三种亚型: ARAF、 BRAF和CRAF。其中 BRAF在RAF家族中具有最强的激酶活性，也是人类最重要的原癌基因之一。为什么说BRAF是最重要的原癌基因之一呢？时间所限，我们留待明天解答。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]是rapidly accelerated fibrosarcoma三个单词的首字母: https://en.wikipedia.org/wiki/RAF_kinase
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。我们继续来讲海拉细胞的故事。昨天我们说到海拉细胞不像普通细胞长得慢又分裂有限，可以无限疯长。为什么海拉细胞能疯长呢？现在已经明确，是因为海拉细胞中感染了HPV病毒，病毒的DNA融合进了海拉细胞的DNA，关闭了p53抑癌基因（关于p53的故事可以翻看既往栏目）；此外海拉细胞里还存在一种端粒酶，这种酶可以把端粒重新加在染色体的末端，相当于不断地把染色体末端的死亡倒计时往前拨，细胞永远触发不了凋亡，所以就变成了长生不老的细胞。为什么又说海拉细胞是细胞系呢？我之前以为海拉细胞就是一种细胞，其实当初切下的癌变组织中可不止一个细胞，而是很多，细胞和细胞间的表现有时候也会非常不同，有的长得快，有的能转染病毒，有的对某些抗生素具有耐受性。后来克隆技术问世，使得现在市面上有上百种甚至上千种海拉细胞的克隆。此外，关于海拉细胞还有些有意思的事情：比如人类有多少条染色体也是从海拉细胞中明确的。 过去，科学家一直以为人的细胞里有48条染色体，每条染色体是一条DNA长链，集合起来就携带了人的全部遗传信息。但染色体全都抱成一团，根本没法数清楚。1953年，得克萨斯一位遗传学家做实验的过程中出了个小失误，不小心把错误的液体加进了海拉细胞和其他一些细胞里。谁知歪打正着，细胞里的染色体全都膨胀铺散开了，这是科学家第一次亲眼看到清晰可辨的人染色体，结果是23对，46条，而不是48条。再比如海拉细胞是早于人类进入太空的，苏联于1960年发射了人类第二颗人造地球卫星，海瑞塔的细胞便是坐着它首次进入太空。结果是海拉细胞不但没有受到宇宙辐射的影响，反而长得更加肆无忌惮。还有，目前常用的紫衫、长春新碱也都是经过海拉细胞的验证有抗肿瘤作用。最后，“海拉”（Hela）还是一种螃蟹的物种命名，早于咱们得海拉细胞，但名气远远不如海拉细胞。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。周末我读了本关于海拉细胞的畅销书，书名叫《永生的海拉》，曾经入选美国亚马逊“一生要读的100本书”。大家对海拉细胞应该都不陌生，它是最常用的实验细胞，来自一位宫颈癌患者的肿瘤细胞。但看书的过程中，有很多“天啊”、“原来是这样的”的瞬间，补充了我对海拉细胞认知的一些空白，在这里分享给大家。先来问问大家，如果把人们培养过的所有海拉细胞聚集在一起会有多重？答案是大约5000万吨。是的你没听错。一个几乎没有重量的细胞，在短短几十年中，有了专业化的培育工厂，稳定的向全世界的生物实验室提供海拉细胞瓶，产量达到了中国年产钢铁总量的近一半，这是多么惊人的数字。此外，如果把世上所有的海拉细胞依次排开，总长度将超过10万公里，这个长度几乎可绕地球三周。而患者本人的身高只有一米五多一点。HeLa（海拉）并不是这位宫颈癌患者的全名，而是她名和姓中前两个字母连接而成，这是当时培养海拉细胞那位研究员的命名习惯。 海拉的全名叫做海瑞塔·拉克斯，是一位黑人女性，一位五个孩子的母亲，她发现阴道出血和肿块就医。肿块发展的非常快，主治医师形容为葡萄果冻样，泛着紫色的光。海瑞塔很快去世了，尸检发现，棒球一样大的肿瘤几乎完全取代了海瑞塔的肾脏、膀胱、卵巢和子宫，其他器官也像塞满了珍珠一样，密密麻麻地长满了白色的小肿瘤。主治医师切下了部分肿瘤标本交给实验室进行细胞培养，成就了世上第一个最好培养、长生不死的人类细胞系。为什么说好养呢？在看这本海拉细胞的故事前，我对细胞培养的基础知识只是一知半解，看过才知道大多数体外培养细胞只能在玻璃表面长成薄薄的一层，而且还会抱团儿，以这种生长方式，它们很快就没有生长空间了。而海拉细胞却是一种相当不挑剔的细胞，甚至无须附着生长，只要把它们扔在液体培养基里，细胞就能悬浮生长。海拉细胞可以无限复制自己，直到培养基里的养料消耗光为止。时长所限，本期节目就到这里了，海拉细胞的故事明天继续。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。ALK基因重排是肺癌驱动基因的一种，特别是在不吸烟的腺癌患者中更为常见，由于有特效药物，也被称为肺癌的黄金靶点。ALK的全称叫做间变性淋巴瘤激酶，编码ALK蛋白，位于2号染色体，他的CD编号是246[1]，从编号上就可以看出来ALK的发现比较晚。为什么编码淋巴瘤激酶的基因会影响到肺癌。因为啊，ALK最初于1994年在间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 细胞中被发现。我们首先解释一下什么是间变性，间变的英文anaplastic一词来源于希腊语，其含义是“再生的、失去分化的”意思，通常用于描述癌细胞永生且失去分化的现象。间变性大细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型，可被CD30抗体识别，常呈间变性，约60%-85%左右的间变性大淋巴瘤病例，表达咱们前面提及的ALK融合蛋白。这种融合类似于费城染色体BCR-ABL基因融合，是核磷蛋白——缩写为NPM——与ALK的融合，两者融合后，ALK激酶就持续的被激活，继而引发下游增殖通路的过度活跃，诱发肿瘤。2007年，科学家在一小部分非小细胞肺癌患者的组织中发现了ALK基因融合。[2]只是不同于间变性大细胞淋巴瘤，小细胞肺癌患者是EML4-ALK融合，即棘皮动物微管相关蛋白样 4 [3]-ALK融合。由于ALK是一种酪氨酸激酶，那么治疗方面当然使用酪氨酸激酶抑制剂，例如，临床常提到的克唑替尼。有意思的是，辉瑞早期设计克唑替尼的时候是针对c-MET突变，但发现对ALK融合也有效果，特别是 I 期和 II 期研究显示，克唑替尼对ALK阳性肺癌患者的客观缓解率 (ORR)高达60.8%[4]，致使克唑替尼在2011年迅速获得FDA批准。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]他的CD编号是246: https://en.wikipedia.org/wiki/Anaplastic_lymphoma_kinase[2]2007年，科学家在一小部分非小细胞肺癌患者的组织中发现了ALK基因融合。: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209068/[3]棘皮动物微管相关蛋白样 4 : https://en.wikipedia.org/wiki/EML4[4]克唑替尼对ALK阳性肺癌患者的客观缓解率 (ORR)高达60.8%: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209068/
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回。我们在前四期节目中，把FOLFOX方案中涉及的三种药物都捋了一遍，相信大家对他们应该有了比较全面的认识了。三者联合应用，按照君臣佐使的中医方剂配比来讲，氟尿嘧啶和奥沙利铂对结直肠癌非常敏感，能够抑制肿瘤分裂，破坏癌细胞，属于君药和臣药；而亚叶酸是佐药，用来增强氟尿嘧啶的活性；上演了一出三英战吕布的好戏。FOLFOX方案的前身就是我们之前提及的LV5FU2方案，从上世纪90年代就初露峥嵘，由法国人德·格拉蒙（de Gramont[1]）发扬光大，改良了5-氟尿嘧啶的给药方式，到2004年，NEJM发表了大样本的[MOSAIC III期临床研究](N Engl J Med 2004; 350:2343-2351 DOI: 10.1056/NEJMoa032709 "MOSAIC III期临床研究")，证实结肠癌FOLFOX方案化疗相比只用氟尿嘧啶和亚叶酸，3年DFS显著延长，继而将FOLFOX纳入结直肠癌的标准辅助治疗。至今，FOLFOX改良了多版剂量组合和给药方式，方案从FOLFOX1高歌猛进到FOLFOX7，外加一个改良的FOLFOX6方案，那么——这些FOLFOX方案之间有什么差别？各种FOLFOX方案都是每2周，也就是14天为一个周期，每周期两天给药方案，第一天先给予亚叶酸和奥沙利铂，然后输注5-氟尿嘧啶，第二天继续给予5-氟尿嘧啶，联合或者不联合亚叶酸。不同FOLFOX方案之间的主要差别在于抗肿瘤药物的用量和组合。感兴趣的朋友可以点开文稿参照附图来听我叙述，这样更为直观，不看听我说也没问题。FOLFOX的前三个方案的不同之处就是奥沙利铂的用量逐渐减少，减量主要是应对“三英”所致中性粒细胞减少等副作用过高的问题。到了FOLFOX4方案，又降低了初始亚叶酸的给药量，将第一天5-氟尿嘧啶的给药两拆成两部分，静推一部分，持续静滴一部分，第二天的亚叶酸和5-氟尿嘧啶也同时减量，不良反应有所降低，成为了目前最经典的FOLFOX方案。FOLFOX６方案是在FOLFOX４的基础上，把亚叶酸两日的推注量合并到第一日，5-氟尿嘧啶推注的次数从２次减到１次，并将连续静脉滴注的 5-氟尿嘧啶总量提升，而且持续静滴的时长也延长到46小时。改良的FOLFOX6方案就是 FOLFOX4 跟 FOLFOX6 结合体[2]，与FOLFOX6的差别就是减少了奥沙利铂的剂量，其他与FOLFOX6基本一致。这么做的目的还是为了减少铂类化疗药物的毒性。因为晚期肠癌病人都是长期用药（至少 12 个周期），大剂量用奥沙利铂很多患者无法耐受。因而 mFOLFOX6 中把奥沙利铂的剂量从标准的 FOLFOX6 每平方米 100mg减到了FOLFOX4里标准的85mg，但5-氟尿嘧啶的使用方法仍然保持了 FOLFOX6 的方法。FOLFOX方案FOLFOX7方案用的比较少，在此我们就不赘述了。从上面的叙述可见不同FOLFOX方案之间一直在权衡疗效和安全性，尽力让鱼和熊掌兼得，目前mFOLFOX6方案是NCCN推荐的结直肠癌首选方案。这下你清楚FOLFOX的来龙去脉了吧。本期100s特别篇就到这里了，感谢巴一教授的倾情审校。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料：[1]de Gramont: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?sort=date&term=de+Gramont+A&cauthor_id=10944126[2]改良的FOLFOX6方案就是 FOLFOX4 跟 FOLFOX6 结合体: https://e.dxy.cn/wisdom/front/zhihuihao/4666
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回。让我我们再来看看奥沙利铂。奥沙利铂是由一位日本名古屋大学（Nagoya City University）的教授发现[1]，在1996年首先在欧洲上市。从铂类的大排行来讲，奥沙利铂是第3代，第二代是卡铂，顺铂是鼻祖。那么铂类药物是如何抗肿瘤的呢？这还得从顺铂的发现讲起。18世纪以来，铂这种金属因为其化学性质不活泼，一直用作惰性电极，至于白金这些装饰属性还是后来的事儿。1965年，美国密歇根州立大学有位教授，发现了铂电极的奇妙现象，就是将正常的大肠杆菌（左图）暴露于铂电极产生的电场时，会不停的往纵向生长，甚至能“拉长”到正常长度的 200~300倍，究其原因是细菌的有丝分裂被抑制了，但细胞的生长未被抑制，这种现象后来被命名为细胞的“丝状化”。有兴趣的朋友可以点开文稿看看示意图。大肠杆菌在铂电场中被无限“拉长”这位教授的名字叫罗森博格（Barnett Rosenberg），是大名鼎鼎的爱因斯坦的徒孙，没错就是写相对论的那个爱因斯坦[2]。随后，罗森博格和他的同事开始寻找是什么物质导致了大肠杆菌不分裂只往长里长。他们首先替换了其他金属电极，确定了只有铂电极才有这一现象。然后他们锁定了一种含铂化合物 (NH4)2[PtCl6 ]，但放入培养基后大肠杆菌没有出现丝状化。但如果把这种含铂化合物放置了一段时间后，再次放入培养基就有了丝状化反应，说明它的分解产物具有抗有丝分裂的作用。随后，罗森博格和他的同事想让这种含铂化合物快速降解，把它放在紫外线下照射，但得到的新物质（[Pt(NH3)2Cl4]）也没有活性，经过分析后发现它同形异构体，也就是顺式的那种才有活性。这种顺式的铂类化合物大名叫顺式二氯二氨合铂，简称顺铂。顺铂的临床开发速度很快，从1970年 I 期临床研究开始，对睾丸癌这一当时这一束手无策的生殖肿瘤显示出前所未有的疗效，此后快马加鞭的在睾丸癌、上皮性卵巢癌、膀胱癌等领域攻城略地，并扩展到如今的肺癌、妇瘤等多个癌种。顺铂呕吐反应比较常见，肾毒性和耳毒性偶尔发生。随后的研究发现，肾损伤大多可以通过积极补水来预防，这也是后续铂类化疗药物的开发重点为什么要重视水溶性的原因。回到我们今天的主角奥沙利铂。奥沙利铂相比于前两代的主要优势是抗癌谱相对更广，特别是对结直肠癌更有效，肾毒性、消化道不良反应比较少，耐受性更高。但是美中不足，神经毒性更为严重，而且呈剂量依赖性，这也是FOLFOX等若干方案中不停的调整奥沙利铂剂量的原因之一。时间关系，本期100s端午节FOLFOX故事特别篇就到这里了，感谢巴一教授对本次特别篇的倾情审校，我们明天继续。参考资料：[1]一位日本名古屋大学（Nagoya City University）的教授发现: https://en.wikipedia.org/wiki/Oxaliplatin[2]没错就是写相对论的那个爱因斯坦: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.60.7481
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回，说完了叶酸往事，我们再来看看亚叶酸是怎么被发现的？亚叶酸也是在上世纪40~50年代被发现的。当时，有人在研究肝脏组织时发现其中存在一种化学物质，可以预防小鼠的贫血症状，但并不是叶酸。后来，他们将这种物质命名为“亚叶酸”，并证明了它是叶酸的衍生物。亚叶酸是叶酸的代谢产物，在体内的生理作用与叶酸相似，但其生物利用率更高，可以更好地帮助人体合成DNA和RNA等核酸物质，从而促进细胞的生长和分裂。那么，亚叶酸在FOLFOX方案中是什么作用呢？亚叶酸最早是用来降低甲氨蝶呤的毒性反应的，因为在输注甲氨蝶呤之后给予亚叶酸可以改善骨髓抑制或胃肠道粘膜炎症。亚叶酸用在FOLFOX方案中并不是用于“救援”目的；而是通过抑制TS，与5-氟尿嘧啶协同，进而增强5-氟尿嘧啶的抑制DNA合成的作用。这一协同作用的具体机制在教科书上描述的非常复杂，但其实很简单，感兴趣的朋友可以点开文稿，对照着图听我描述一下，不看也没关系。我们前面说了5-氟尿嘧啶的抗肿瘤机制。美中不足，5-氟尿嘧啶的代谢物和TS的结合是个可以分离的过程，幸好人们发现了亚叶酸，因为这时候把亚叶酸加进来，就可以给5-氟尿嘧啶的代谢物和TS的结合体上了盖了个盖子，也有文献把它称为分子帽[1]，即把TS和氟尿嘧啶代谢物FdUMP的结合体完全控制住，让结合过程变得不可逆，DNA复制缺少原材料而陷入停滞增长的状态。因此，亚叶酸也被称为TS的“稳定剂”。5-FU联合亚叶酸的协同抗肿瘤作用，图片出处：www.oncotarget.com时间关系，本期100s端午节FOLFOX故事特别篇就到这里了，感谢巴一教授对本次特别篇的倾情审校，我们明天继续。参考资料：[1]分子帽: https://www.oncotarget.com/article/27872/text/
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回，我们再来看看亚叶酸。亚叶酸这个名字里有我们经常听的叶酸。那么，亚叶酸和孕妇吃的叶酸是什么关系？叶酸和亚叶酸确实是有点关系的。只是叶酸是天然的维生素B9[1]，存在于许多天然食物中，如绿叶蔬菜、豆类和某些水果，孕妇也用来预防婴儿的神经管畸形。而亚叶酸是叶酸的衍生物，结构上比较相似，都属于维生素B9家族。尽管长得像，但亚叶酸比叶酸更容易在体内转化为四氢叶酸，这个四氢叶酸对于细胞生长和DNA合成等生物过程起重要作用。提到叶酸离不开“现代化疗之父”西德尼·法伯(Sidney Farber，1903-1973）。上世纪40~50年代，已经认识到叶酸是血细胞合成的重要原料。叶酸可以促进红细胞的生成和维持正常的血红蛋白水平，同时也对白细胞和血小板的生产有重要作用。如果缺乏叶酸就会导致贫血和其他血液问题。法伯就想，白血病儿童的血液里是大量的半成品白细胞，如果给患儿注射叶酸，是不是能够让半成品变成成熟的血细胞呢？他说干就干，给几位白血病患儿注射了叶酸，结果并没有促进白细胞成熟，反而让半成品白细胞疯狂增殖，疾病恶化。法伯备受打击的同时，开始反其道行之，也就是说，如果我让白细胞减少叶酸的吸收，或者喂给细胞假叶酸，不就能够抑制白血病细胞的增殖了吗。结果他就用叶酸的一种拮抗剂氨基蝶呤注射给一位儿童白血病患者，结果白细胞神奇的减少了，脾脏也缩小了，患儿从奄奄一息变得能吃能喝。时间关系，本期100s端午节FOLFOX故事特别篇就到这里了，感谢巴一教授对本次特别篇的倾情审校，我们明天继续。参考资料[1]叶酸是天然的维生素B9: https://en.wikipedia.org/wiki/Folinic_acid
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。在刚刚结束的ASCO年会上，公布了一项名为PROSPECT的研究。该研究证实，对符合保肛手术的局部晚期直肠癌患者，术前给予FOLFOX方案化疗在无病生存（DFS）方面不劣于术前放化疗[1]。把FOLFOX这一“古老”的方案推到了聚光灯下，成为局部晚期直肠癌标准治疗的又一选择。今天我们就来详细看看FOLFOX方案。FOLFOX 是一种治疗结直肠癌的经典化疗方案。FOLFOX这个拼凑出来的单词，共包含6个字母，包含了3种药物，前三个字母代表（亚叶酸，FOL），中间一个F代表5-FU（氟尿嘧啶），以及最后两个字母代表奥沙利铂（oxaliplatin，OX）。其实FOLFOX虽然以亚叶酸开头，但结直肠癌最早的化疗方案是从5-氟尿嘧啶（5-FU）开始的。在没有加入奥沙利铂之前的FOLFOX方案叫做LV5FU2方案，这里的LV不是那个包包品牌，而是亚叶酸的另一个别称，说明亚叶酸是第二个加入的，奥沙利铂排行老三。我们先来看看5-氟尿嘧啶是何方神圣。上个世纪4、50年的时候，人们开始研究尿嘧啶类化合物，因为尿嘧啶是构成RNA的基本单元之一，还参与核酸合成，研究人员发现如果把尿嘧啶分子第5位的氢替代为氟，也就是5-氟尿嘧啶，在人体内能够形成一种特殊的物质，叫做FdUMP，大名叫氟脱氧尿苷酸，FdUMP这个名字，大家不用刻意记住，听我慢慢讲。首先，细胞要分裂复制，就先得把DNA复制一份，而复制DNA就需要有ATCG这些基础的DNA原材料。这些原材料的加工厂就是一种叫做胸腺嘧啶核苷酸合成酶的蛋白，缩写是TS。正常情况下，TS是和它的底物结合。但如果把5-氟尿嘧啶注射到人体，就会被代谢为我们前面提到的FdUMP的东西，因为它长得跟真正的TS底物非常像，结果TS就把它错当成原材料，当然核苷酸就产不出来了。这就是5-氟尿嘧啶抗肿瘤机制。随后，5-氟尿嘧啶进入了临床试验阶段，研究人员发现它对一些实体瘤（如结直肠癌、胃癌、乳腺癌等）具有明显的疗效。从此，5-氟尿嘧啶成为了广泛应用的抗肿瘤药物之一。时间关系，本期100s端午节FOLFOX故事特别篇就到这里了，感谢巴一教授对本次特别篇的倾情审校，我们明天继续。参考资料[1]术前给予FOLFOX方案化疗在无病生存（DFS）方面不劣于术前放化疗: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2303269
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。昨天我们讲了多发性骨髓瘤的故事。近期，我们看到《华盛顿邮报》也刊登了一篇多发性骨髓瘤的报道[1]，介绍了目前的一些多发性骨髓瘤的治疗新进展，比如，蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors，PI）和MIL（marrow-infiltrating lymphocytes），后者是类似CAR-T的骨髓浸润淋巴细胞疗法，在这些新药之前其实还有一个非常古老的药物，在多发性骨髓瘤的治疗中梅开二度。没错，它就是我们今天的主角——沙利度胺。沙利度胺于 1957 年在西德上市，以OTC售卖。当时宣传此药用来治疗焦虑、睡眠困难、紧张和孕吐，在宣传上鼓吹沙利度胺对孕妇是安全的，堪称孕妇版的“百忧解”。但后来被查出婴儿海豹畸形与沙利度胺有关并撤市，据统计，受沙利度胺影响的婴儿总数估计有10000例，40%在出生时死亡[2]。那沙利度胺是怎么和多发性骨髓瘤联系上的呢？在20世纪70年代初，朱达·福克曼（Judah Folkman）开创了癌症的“血管生成因子”学说，他证明了实体肿瘤在没有血管生成的情况下无法进展，奠定了抗血管治疗的基础。1993年，他又发现血液肿瘤也存在血管决定论的现象， 即血管生成标志物的水平在所有癌症中都处于高位，尤其是血液癌患者，这一说法震惊学界。福克曼先后尝试过多种抗血管生成药物，比如干扰素、他汀类。1994年，跟福克曼在同一实验室工作的罗伯特·达马托（Robert D'Amato），偶然发现沙利度胺能够抑制血管生成，并有效地抑制兔子体内的肿瘤生长。有一天，名声鹊起的福克曼接到一位女士的电话，她的丈夫是一名心脏科大夫，患有多发性骨髓瘤，但苦于目前标准治疗无效，想问一下抗血管生成治疗能否适用于多发性骨髓瘤，于是，福克曼推荐了沙利度胺。[3]但这位患者的主治医生开始比较抗拒，后来勉强接受尝试使用沙利度胺，虽然最终那位心脏科医生还是去世了，但同时期治疗的另一位多发性骨髓瘤患者却奇迹般缓解了。后来，这位主治医生后来索性进行了沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床试验，结果约三分之一的受试者对沙利度胺有反应。那次试验的结果发表在1999年的《新英格兰医学杂志》上，成为了继化疗和激素之后久逢的突破性治疗。在2006年，当年亲手发现了沙利度胺海豹畸形的FDA，又加速批准沙利度胺联合地塞米松用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤患者。目前，沙利度胺被归为多发性骨髓瘤的免疫抑制治疗，度胺家族也增加了来那度胺、泊马度胺两位干将，取代了不良反应较多的沙利度胺，在新诊断和难治性多发性骨髓瘤治疗中占据一席之地。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料[1]多发性骨髓瘤的报道: https://www.washingtonpost.com/health/2023/06/20/multiple-myeloma-cancer-treatments/?pwapi_token=eyJ0eXAiOiJKV1QiLCJhbGciOiJIUzI1NiJ9.eyJzdWJpZCI6IjQ1NjkzNDQiLCJyZWFzb24iOiJnaWZ0IiwibmJmIjoxNjg3MjMzNjAwLCJpc3MiOiJzdWJzY3JpcHRpb25zIiwiZXhwIjoxNjg4NTI5NTk5LCJpYXQiOjE2ODcyMzM2MDAsImp0aSI6IjgyNmMzZTEyLWU1ZWQtNGYxOC05ZmFiLWI0OTI3ZDcwN2UwZCIsInVybCI6Imh0dHBzOi8vd3d3Lndhc2hpbmd0b25wb3N0LmNvbS9oZWFsdGgvMjAyMy8wNi8yMC9tdWx0aXBsZS1teWVsb21hLWNhbmNlci10cmVhdG1lbnRzLyJ9.wOdZKDZY4-i0OFXlcqimUxyK3I4O9Wvs5LzYIwVsz4U[2]受沙利度胺影响的婴儿总数估计有10000例，40%在出生时死亡: https://en.wikipedia.org/wiki/Thalidomide[3]名声鹊起的福克曼接到一位女士的电话，她的丈夫是一名心脏科大夫，患有多发性骨髓瘤，目前标准治疗无效，想问一下抗血管生成治疗能否适用于多发性骨髓瘤。福克曼推荐了沙利度胺。: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19093793/
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回，我们继续聊聊多发性骨髓瘤的发现之旅。上期讲到的一些病例报道和命名实际上并没有引发医学界的广泛关注，直到1889年卡勒病历出现后，多发性骨髓瘤才开始广泛讨论。当时，一位名叫奥托卡勒（Otto Kahler）的奥地利医生报道了著名的Loos博士病例。症状就是突发的胸痛，运动后肋骨、脊柱等多处骨骼有间歇性疼痛，也有之前Jones描述过的蛋白尿。有趣的是，这位患者尽管没有接受正规的治疗，但仍幸存了8年。卡勒的病例引发了广泛的关注，这也是为什么还有的文献把多发性骨髓瘤称为卡勒式病（Kahler's disease）的原因。1890年，人们在研究梅毒时发现了浆细胞，后续的研究证实了浆细胞的基本特征。直到1894年才明确红色骨髓中的这种多发性瘤变是来自于浆细胞。现在已经清楚，浆细胞其实是骨髓中的B细胞被激活后转变而来，也就是说B细胞就是浆细胞的前身，浆细胞具有分泌抗体的能力，是体液免疫的主力。 只是当时的人们并没有这些免疫知识，有人用多发性骨髓瘤患者的血清球蛋白进行电泳实验，发现在γ区出现了“教堂顶”式的M峰，而正常人则没有这一尖峰，这个M峰其实就是免疫球蛋白的轻链，我在文稿区放了一个图，感兴趣的朋友可以点开直观的感受一下M峰。这个M峰奠定了抗体Y字形轻重链的结构基础，看来抗体结构的发现还要感谢多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤患者血清球蛋白的电泳结果显示M峰现在我们已经清楚，浆细胞过量增殖癌变后，必然会分泌大量的抗体，只不过这些抗体是不成熟的，缺胳膊少腿，经过肾脏排泄后就形成了之前的本周氏蛋白现象。1956年，Korngold（科恩戈尔德）和Lipari（李帕瑞）两位学者证实了本周氏蛋白中的轻链蛋白与多发性骨髓瘤的血清IgG蛋白是相同的，至此算是把多发性骨髓瘤的病因搞明白了。 后世用两位学者名字的首字母，将两种主要的本周氏蛋白命名为κ和λ，以表彰他们的贡献。多发性骨髓瘤的故事到此就告一段落了。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。source：1、Multiple Myeloma: How Did It Begin? https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(12)61349-4/pdf2、A historical perspective on milestones in multiple myeloma research. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ejh.13003
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。最近我看了本肿瘤相关教科书，提及早期单克隆抗体是由“杂交瘤”技术制备的，也就是把生产单抗的小鼠脾细胞和人类的骨髓瘤细胞融合，产生无限释放特定抗体的超级细胞。我就很好奇，这种骨髓瘤细胞就是常说的多发性骨髓瘤吗？引发了我对多发骨髓瘤的兴趣，翻阅了相关的资料，发现人们对多发性骨髓瘤的认识可以追溯到鸦片战争那会，直到上个世纪的50年代才刚刚搞清，一百多年，让我们抽丝剥茧，简要的回顾这段发现之旅。首个知名的病例是McBean先生，在1840年代。一个备受尊敬的伦敦商人。他胸部、背部和腰部都有剧烈疼痛，并持续1年多。他死后的尸检发现骨头很细，充满了凝胶状物质。McBean先生生前的主治医师发现他的尿液比重较高，加入硝酸后会沉淀，加热后会沉淀溶解，尿液又变得非常清澈。他并不知晓尿液中的特殊物质，便请教当时在伦敦非常有名的病理学家Bence Jones（本斯琼斯）。Jones经过实验发现这是一种白蛋白的水合二氧化物（hydrated deutoxide of albumen），的确是造成骨头软化的一种标志物。这一沉淀物后来即被命名为Bence Jones蛋白，也就是我们熟知的本周氏蛋白。 现在我们知道本周氏蛋白就是免疫球蛋白的轻链单体或二聚体，也就是Y字形抗体的两个臂膀，有κ（读kappa）和λ（读lambda）两种；但在当时免疫学还并不成熟，认识到本周氏蛋白与抗体蛋白的关系还是100年以后的事了。1873年，一位俄国病理学家（von rustizky，冯·鲁茨斯基）在一次尸检中，发现有8处独立的肿瘤病灶，质地柔软，颜色偏红，他就把这一病症称为多发性骨髓瘤， 这也是多发性骨髓瘤这一称呼的首次问世，也是多发性这个修饰语的准确含义：累计多处骨组织，病灶多发，是一种骨髓肿瘤。时间限制，本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们明天继续聊聊多发性骨髓瘤的后续故事。source：1、Multiple Myeloma: How Did It Begin? https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(12)61349-4/pdf2、A historical perspective on milestones in multiple myeloma research. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ejh.13003
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。本周我看了一本名为《狡猾的细胞》的科普书，其中提及像HPV这类的微生物会诱发肿瘤，但有的微生物也会治疗肿瘤。微生物能治疗肿瘤？这倒是勾起了我的好奇心，继续往下读，书中说到卡介苗治疗肿瘤已经有近百年的历史了。我一查，还真是。早在20世纪初，人们就注意到有结核病的患者癌症发病率显著低于其他人。然后人们就想到了卡介苗。在1935年，有人给28例胃癌患者静脉注射了卡介苗，首次取得了成功。随后，卡介苗还被尝试用于黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌。直到1976年，卡介苗用于治疗膀胱癌，至今，卡介苗仍是最有效的非肌层浸润性膀胱癌灌注用药，不仅可减少复发率，还能预防疾病的进展和减少死亡。卡介苗的英文缩写是BCG（Bacillus Calmette-Guérin），我们小时侯都打过，用来预防结核病。这三个字母中的后两个是取两位发明人的姓氏首字母，即为了纪念卡尔梅特（Albert Calmette）和盖林（Camille Guérin）在1921年开发出的这款疫苗。此外，因为结核菌是棒状杆菌，所以第一个字母B是拉丁文“小棒子”的单词首字母，用来指代菌属。非肌层浸润性膀胱癌是一种生长在膀胱内壁的肿瘤，但没有侵入膀胱肌肉的癌症。这种癌症通常通过手术摘除，但有复发和进展的风险。卡介苗应用于治疗膀胱癌已有40余年，但对于其抗肿瘤作用的机制尚未明确。目前主流的观点认为，当把卡介苗灌注到膀胱内，卡介苗会与残存的肿瘤细胞粘附，随后被内化，一方面发挥其直接的细胞毒性，引发肿瘤细胞DNA损伤；另一方面会引发细胞因子释放和免疫细胞的募集，类似免疫增强剂，临床上称为诱导灌注。尽管卡介苗是诱导灌注的最优选择，但仍有部分人对卡介苗不敏感，且单纯的卡介苗灌注治疗毒副作用较大，目前已逐渐改为卡介苗联合灌注治疗。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。source：1、马健尊,闫东梅.卡介苗治疗膀胱癌作用机制的研究进展[J].中国生物制品学杂志,2019,32(07):810-813.DOI:10.13200/j.cnki.cjb.002685.2、Doroud D, Hozouri H. Role of Intravesical BCG as a Therapeutic Vaccine for Treatment of Bladder Carcinoma. Iran Biomed J. 2022 Nov 1;26(5):340-9. doi: 10.52547/ibj.3676.
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。近期有篇来自华中科技大学同济医学院孙朝阳等人的文章，也是关于MMR的研究，挺有启发，在这里和大家分享。大家都知道免疫检查点抑制剂有个问题，就是只有部分人有效。后来发现，PD1抑制剂的有效性跟肿瘤的突变负荷有关，也就是有MMR缺陷（dMMR）和MSI-high的患者，用免疫检查点抑制剂就容易有反应。但不幸的是，只有大约30%的子宫内膜癌和20%的结直肠或胃癌是存在MMR缺陷，在其他肿瘤类型中MMR只有不足5%。孙朝阳教授等人的研究反其道行之：把无缺陷、功能正常的MMR（pMMR）转变为MMR功能异常，不就可以提升免疫治疗的有效率了吗？他们就对小鼠卵巢癌模型的上皮细胞，使用了一种叫BRD4抑制剂的药物，结果阻滞了MMR基因的表达，人为导致了MMR缺陷，增强了肿瘤的免疫原性，这时再用PD-L1治疗，敏感性确实得到了提升。这种先自废武功的方法的确是个创新，但抑制MMR可能也有利有弊，能否有临床意义还需等待后续的研究佐证。最后，我们来解释一下什么是BRD4。单看BRD4的中文译名“含溴结构域4”，估计您肯定是一头雾水。但它还有个外号，叫做“组蛋白乙酰化的阅读器”。组蛋白就是给DNA缠绕打包的蛋白，最终把双链DNA组装成染色体。这个组蛋白含有赖氨酸上，这个赖氨酸啊，可以被乙酰化，相当于被打上了个标签，用于位置识别。BRD4干的事就是识别这个位置，从而参与基因调节，调控基因转录过程。因此，BRD4被称为组蛋白乙酰化的阅读器。BRD4抑制剂目前已被用于血液肿瘤、脑胶质瘤的前沿治疗中，虽有一定的疗效，但也暴露出耐药、和靶点特异性不高的的短板。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。source：1、Yarchoan, M., Hopkins, A. & Jaffee, E. M. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N. Engl. J. Med. 377, 2500–2501 (2017).2、Fu Y, Yang B, Cui Y, et al BRD4 inhibition impairs DNA mismatch repair, induces mismatch repair mutation signatures and creates therapeutic vulnerability to immune checkpoint blockade in MMR-proficient tumors Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023;11:e006070. doi: 10.1136/jitc-2022-0060703、闻乃妍, 刘恬恬, 付双, 等. BRD4 蛋白作为恶性胶质瘤治疗靶点的研究进展[J]. 中国病理生理杂志, 2021, 37(6): 1139-1145.4、高日丽, 曾成武, 李扬秋. BRD4 及其抑制剂在血液肿瘤中的研究进展[J]. 中国实验血液学杂志, 2021.
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。回到我们开篇的Lynch综合征是如何跟MMR挂上勾的问题。实际上，从60年代后期到1992年，对Lynch综合症的了解进展非常缓慢。人们进行了多次尝试想了解这种疾病机制，但都失败了。然后，人们又把希望寄托在查找结肠癌抑癌基因的位点上，使用了正常DNA与结肠癌细胞DNA比对的方法，发现结直肠癌组织中，一些DNA片段的长度有微小改变，特别是那些碰巧包含“微卫星”的简单重复序列的片段，也就是我们熟知的微卫星不稳定，也就是MSI[1]。目前已经明确遗传性结直肠癌并非因为抑癌基因缺失，而是由DNA错配修复(mismatch repair，MMR)的多个成员基因胚系突变所致，也就是DNA复制过程中配对错了，恰好赶上编码修复蛋白的 基因变异了，没法修复，而且这种变异还能够遗传下去，所以就引发了Lynch综合征这种可遗传的癌症。简而言之，从Lynch综合症的临床发现，到发现了MSI，再到锁定MMR系统缺陷，才算弄清Lynch综合征的病因。关于MMR的详细内容可参考我们之前《一文搞懂MSI-H》这期节目。最后再补充一下上面提及的MMR成员，目前发现共有四种，MSH2和MSH6、MLH1和PMS2，前两个和后两个组成二聚体后才有作用，前两个是用来识别错配的蛋白，后两个的作用是把DNA拉链上错配的核苷酸移走。感兴趣的朋友可以点开文稿看一下示意图。参与MMR的MSH2 MSH6 MLH1 PMS2蛋白这四个成员的名字虽然古怪，其实很好理解，前面三个的名字都有个H，是homolog的缩写，即同系物，MS是指大肠杆菌中的MutS基因[2]，也是用来修复配对错误的，人体中同样这个基因翻译出来的蛋白就是MSH，同理，人类的MLH蛋白也是大肠杆菌中的MutL基因翻译出来的同系物，可见生物界修复错配DNA是个很早就修炼出来的本领。PMS是三个单词的首字母缩写（post-meiotic segregation）[3]，中文意思是减数分裂后隔离。看着不好理解，其实意思也比较好懂。咱们人类有23对染色体，但卵子和精子只有一半，这就是减数分裂，在DNA复制出问题的时候呢，就会有缺失、异常配对、突变这些问题，这个时候就可能发生PMS，也就是影响了精卵结合，生物体的生长发育都会受到影响。四个蛋白后面的编号都是发现的顺序。目前，针对4种MMR 蛋白已经 开发了出了特异性的抗体，而且检验MSI的技术也相对成熟，筛查Lynch综合征已经不是问题了。2023版《Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识》也指出，抽取患者外周血进行 DNA 二代测序法检测上述四种修复蛋白的胚系突变是诊断Lynch综合征的金标准。条件允许时，也推荐所有新诊断的子宫内膜癌患者都应进行Lynch综合征的筛查。本期100s就到这里了，再次感谢向阳教授对本期节目的大力支持。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料[1]发现结直肠癌组织中，一些DNA片段的长度有微小改变，特别是那些碰巧包含“微卫星”的简单重复序列的片段，也就是我们熟知的微卫星不稳定，也就是MSI: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3720817/[2]MS是指大肠杆菌中的MutS基因: https://en.wikipedia.org/wiki/MSH2[3]PMS是三个单词的首字母缩写（post-meiotic segregation）: https://www.wikigenes.org/e/gene/e/5395.html
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。前两天我们谈及了MMR——也就是错配修复——的话题；这两天我看到了今年年初，由中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组发布的，2023版《Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识》，里面也提到了MMR，看来，这个MMR在肿瘤界真是有点无处不在啊。那么我们今天的节目就由向阳教授带领我们走进Lynch综合征。Lynch是何许人也？Lynch综合征中的这个Lynch啊，是指一位叫做亨利·林奇（Henry T. Lynch）的美国医生。他曾经在MD安德森当过一阵助教，然后在上世纪60年代，又跑到了克莱顿大学（Creighton University）研究癌症，在那里他注意到一些肿瘤患者在亲属之间有聚积的现象，因此他推测癌症可能是能够遗传性的。但当时以美国癌症协会为代表的学院派认为癌症是不会遗传的。Lynch医生不过咱们的Lynch不信邪，在接下来的20多年里，收集统计了不少癌症家庭数据，提出了遗传性癌症（ genetic cancer）的标准：即发病年龄早、肿瘤是原发性的、可以是不同的癌种、符合孟德尔遗传规律[1]。在他发现的一系列遗传肿瘤综合征家族中，最著名的就是遗传性非息肉病性结直肠癌，简称HNPCC，呈常染色体显性遗传，在1984年该综合征以Lynch命名。实际上在林奇之前，就有Lynch综合征的记录，也就是著名的G家族[2]，因为他们是从德国移民到美国的，所以被称为G家族。这个家族中的一位女裁缝罹患子宫内膜癌，她的10名直系亲属中，有2人为胃癌，1人是腹部肿瘤，还有两人也是子宫内膜癌，这5名患者中的后代也有癌症记录，但没有癌症的亲属的后代，是没有这些癌症迹象的。Lynch对这个G家族也是颇有研究，而且结合自己收集的几个家族的病例，确定了Lynch综合症的遗传倾向。2010年后，国际上正式停用HNPCC名称，统一使用Lynch syndrome(林奇综合征)，以纪念Lynch为发现这类癌症家族综合征的贡献，同时强调了Lynch综合征相关癌症谱系广泛、不仅仅局限于结直肠癌。实际上，Lynch综合征会增加患各种肿瘤的风险，比如G家族的子宫内膜癌，只是不同基因突变类型所致子宫内膜癌的累积发生率不同。女性Lynch综合征患者中子宫内膜癌是最常见的肠外肿瘤，占全部子宫内膜癌的2%~6%。此外，中国的流调数据表明，结直肠癌人群中林奇综合征的占比为2.7%[3]。其实，BRCA1 和 BRCA2这两个最被人熟知的癌症基因的发现也要有一份Lynch的功劳，因为他总结的某些乳腺癌和卵巢癌的遗传模式，为后来的工作奠定了基础。再后来，Lynch就投身遗传性癌症的早诊和防治工作，后世称他为“遗传性癌症检测和预防之父”。时间关系，本期100s就到这里了，下期节目我们接着聊Lynch综合征是怎么跟MMR挂上钩的。我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。书接上回，我们继续mTOR的故事。直到90年代，人们首先在酵母菌中发现了雷帕霉素的靶点TOR。随后在哺乳动物中发现了与雷帕霉素的结合蛋白，由于其与酵母TOR基因有同源性，因此在TOR的前面加上了定语哺乳动物，最终定名为mTOR，m是英文哺乳动物mammal的首字母，即哺乳动物。那为什么mTOR还有个FRAP1的怪名呢？因为当时还有一款和雷帕霉素作用机制差不多的免疫抑制剂，叫做FK506，有人从大肠杆菌中筛选出了一款与FK506结合的蛋白质，起名FK506结合蛋白12（FK506-binding protein 12），进一步研究发现该蛋白质也能和雷帕霉素结合，就叫它FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1（FK506-binding protein 12-rapamycin-associated protein 1 ），名字是不是特别长，而且很拗口，它的缩写就是FRAP1，也就是mTOR。可见TOR基因确实是一个古老的基因，在酵母、细菌中都有存在，甚至在植物中也有重要的生长调节作用，到了哺乳动物中也并没有多大的改变。其实，FRAP1发现在前，mTOR发现在后，为什么mTOR称为正式称呼了呢？这还得感谢德语。在德语中，TOR的意思是“门”或“门户”，更能突出TOR的代谢调节功能。2009年，HUGO基因命名委员会正式将FRAP1基因名称更改为mTOR。现在已经明确，mTOR是PI3K相关激酶家族的一员，是细胞生长和增殖的重要调节因子。mTOR信号的过度激活会助长包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多种肿瘤的发生和发展，抑制mTOR也在临床被证实有助于改善部分肿瘤患者的预后。基于mTOR调节多种细胞信号传导通路和代谢的作用，近年来学术界决定将mTOR的起始字母m的含义改为mechanistic，代表它具有调节细胞机制的功能，而不仅仅是雷帕霉素的一个靶点。mTOR的故事就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。前两天我们在CAPItello研究那一期，提到了PI3K-AKT-mTOR通路，留了一个关于mTOR的小尾巴，那么今天我们一起mTOR通路的神秘面纱。mTOR抑制剂常作为HR+/HER2-的乳腺癌内分泌治疗的联合用药，也可用于晚期肾癌和部分神经内分泌肿瘤。单看mTOR（mammalian Target Of Rapamycin）这个名字有点让人一知半解，直译过来就是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，名字里还有一种抗真菌药物的名字，这是怎么回事？而且mTOR在有的文献里还被称为FRAP1，而且mTOR开头的m也有不同的含义，那么本期节目我们就来一一答疑解惑。故事还要从1960年代讲起，当时有人去复活节岛探险，这个与世隔绝的岛屿具备孕育天然抗生素的土壤。1972年，一位名叫Sehgal的学者从岛上土壤样本中的链霉菌内发现了一种小分子，将其纯化后证实这一分子具有抗真菌活性。Sehgal将这种抗真菌分子命名为雷帕霉素。因为复活节岛在本地语中叫做Rapa Nui，加上链霉菌的拉丁名Streptomyces，取后缀加上rapa，拼起来就是雷帕霉素。这也是我们的主角mTOR中雷帕霉素的由来。雷帕霉素除了抗真菌作用外，还被发现有免疫抑制和抗细胞增殖的作用。雷帕霉素在1980年代受到制药行业的极大兴趣，FDA曾批准雷帕霉素作为肾移植后的免疫抑制剂，但当时并不清楚雷帕霉素的作用机制。时间所限，本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期继续谈谈关于mTOR的故事。
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s ASCO年会特别篇，我是主播李静。这届ASCO对HER2还真是偏爱啊。除了前几天我们说的双HER2靶向PHERGain研究，实际上ASCO还曝光了HERIZON-BTC-01研究，使用的是一种名为泽尼达妥单抗（Zanidatamab）[1]，代号ZW25的新药。它是能够结合HER2两个位点的靶向药物，实现了双靶一抗效果的同时，并在有HER2扩增的胆道癌后线治疗开花结果，取得了客观反应率41.3％的好成绩。胆道癌虽然发病率不高，但大多数患者发现时就已经在晚期了，局部胆道癌的5年生存率不足20%，而远处转移的患者生存率仅3%，目前主要还是以基于铂类的化疗为主。据统计，大约20-30%的胆囊癌、20％的肝外胆管癌和4％-5％的肝内胆管癌中，会有HER2的突变、扩增或过度表达[2]。有些小样本临床研究已经初步证实，胆道癌患者使用靶向HER2治疗可以有一定的临床获益。此次ASCO年会上公布的HERIZON-BTC-01研究让我最感兴趣的是，ZW25这个新药是如何实现单抗双靶的？ZW25可以与HER2蛋白这个跨膜蛋白的两个位置结合，一个是HER2形成二聚体的地方，另一个是细胞外靠近细胞膜的地方。这种双结合位使得ZW25像一个发卡，把HER2卡在细胞膜上，形成ZW25-HER2组合，然后触发细胞把这兄弟俩内吞到细胞内，最终让HER2下调。这个独特的双靶设计已经在1期临床时被证实，优于昨天我们说的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的组合对HER2的调控作用。ZW25已经被百济神州引进，目前已处于III期临床阶段，我国的胆道癌患者应该在不久的将来就可以用上了。接下来我们言归正传，HERIZON-BTC-01研究是怎么做的？这是一项全球多中心、2b 期、单臂研究，入组的是有HER2扩增的胆道癌患者。复旦大学附属中山医院也是共同的牵头单位之一[3]。研究原文已经同期发表在 Lancet Oncology 杂志上[4]。由于只是2b期的研究，所以只入组了 87 例患者；研究者通过原位杂交确认是否有HER2扩增，PS评分为0或1。根据HER2免疫组化评分，也就是HER2表达的多少，将患者分配到HER2表达 2+或3+以及0或1+两个队列，分别编号队列1和队列2。在 HER2高表达（2+/3+）的队列中，也就是队列 1 共 80 例，其中 51% 是胆囊癌，29% 肝内胆管癌，20% 肝外胆管癌。HERIZON-BTC-01 研究主要观察的是队列1 中患者的疗效和安全性数据，即将主要终点设置为队列1经过ZW25治疗后的的客观反应率（ORR）。ZW25的使用方法是每两周静脉注射，剂量为每kg体重20mg。即便队列1最终只纳入了80例，但HERIZON-BTC-01研究仍是迄今为止报道的HER2扩增的胆道癌中规模最大的临床试验。结果发现，队列1中68.4% 的患者出现了不同程度的肿瘤缩小，中位PFS为5.5个月。在中位随访 12.4 月后，经影像评估的客观缓解率（ORR ）为41.3%，中位缓解持续时间（DoR）为12.9 月。ZW25的安全性数据表现同样不错，主要的治疗相关不良反应是腹泻（5%）。没有4级治疗相关不良事件，也没有治疗相关死亡。上述这些结果支持一抗双HER2靶点的ZW25作为未来HER2阳性的晚期胆道癌潜在用药，并作为一线化疗的联合治疗。最后谈谈我的一点想法。由于胆管/胆道肿瘤侵袭程度高，跟胰腺癌比较相似，对化疗/免疫治疗的反应相对比较低，一直缺少有效的治疗手段。在HERIZON-BTC-01之前，就有学者对HER2扩增胆道癌做了曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的双靶治疗的初步探索（MyPathway研究[5]），结果表明39例受试者中只有9例达到部分缓解，也就是客观缓解率为23%。而本次HERIZON-BTC-01的缓解率达到了40%以上，说明ZW25确实是在HER2阻断上有过人之处，只要上市就能跻身HER2阳性的胆道癌后线治疗的前列。感谢复旦大学附属中山医院的@whyes医生对本次节目的大力支持，请大家关注他的公众号《肿瘤学快讯》和博客[6]，了解更多肝癌领域的研究进展。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料[1]泽尼达妥单抗（Zanidatamab）: https://www.cancer123.com/drugs/494/[2]大约20-30%的胆囊癌、20％的肝外胆管癌和4％-5％的肝内胆管癌中，会有HER2的突变、扩增或过度表达:https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-20452300242-5/fulltext[3]复旦大学附属中山医院也是共同的牵头单位之一: http://whyes.org/2023/asco-2023[4]发表在 Lancet Oncology 杂志上:https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-20452300242-5/fulltext[5]MyPathway研究:https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-20452100336-3/fulltext[6]博客: https://whyes.org
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。耐药一直是困扰肺癌靶向治疗的一大难题，即便第三代EGFR-TKI都没法避免。在多种耐药的原因中，MET异常就是公认的背锅侠之一。MET直译过来叫做间质上皮转化因子 ( mesenchymal to epithelial transition factor，MET) 。还记得我们讲肉瘤的那一期提及的间充质吗，没错，这个间质就是那个间充质。简单来说就是由中胚层发育而来，间充质细胞再逐渐分化，形成了骨骼、肌肉或血管等结缔组织。当然，肺的胚胎发育比较复杂，部分结构也是来源于间充质，虽然不构成主体，但在肺的发育过程中，间充质为肺上皮或上皮组织的分化、发育和形态提供了调节和支撑作用。有了这些基础，再来看“间质上皮转化因子”这个称呼也就容易理解了吧，MET蛋白就是间充质向上皮转化的这么一个调节蛋白。生理情况下MET表达于上皮细胞，参与细胞组织的修复和再生。在肺肿瘤细胞中，有3%的患者会出现MET基因的14号外显子跳跃突变，2%-5%出现MET扩增（METamp），32%-72%的非小细胞肺癌患者会出现MET的过表达。MET基因如果发生上述异常，就会引发下游信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞增殖和迁移。也就是说MET基因越活跃，肺癌预后也就越差。MET基因位于7号染色体，最早在1984 年时，从人骨肉瘤细胞中被发现，随后MET蛋白的配体也被发现，就是肝细胞生长因子，所以MET也被称为肝细胞生长因子受体（HGFR）。那么MET14 号外显子跳跃突变（METex14 ）又是怎么回事呢？名字看起来很复杂，其实很容易理解。MET基因一共包含了21个外显子。因为MET突变后影响了RNA剪切酶，认错了人，把14号外显子错误剪切了，MET的表达就变成了13直接连接15外显子，导致MET蛋白功能异常。目前，基于MET突变的靶向治疗主要为酪氨酸受体激酶抑制剂类，也就我们常说的TKI，特别是国产创新药赛沃替尼、谷美替尼在 METex14 NSCLC 患者中表现出了良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。一年一度的肿瘤春晚——ASCO年会落幕了。这届会议给很多研究收尾，比如奥希替尼的ADAURA研究，终于在死亡终点上扬眉吐气。我们今天谈的PHERGain研究也完成了3年的随访，证实了部分早期HER2+乳腺癌，在无化疗和PET检查的辅助下，对曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双HER2+靶向治疗敏感的患者，3年无浸润疾病生存率（iDFS）可以达到惊人的95.4%。虽然HER2+只占乳腺癌的20%~30%，但围绕着HER2几乎占据了所有乳腺癌靶向治疗的热度。从去年DS8201掀起的低HER2表达热潮，到今年双HER2靶向的PHERGain研究，似乎完善了乳腺癌的HER2宇宙，HER2阴阳之外，还能细分出HER2低表达和超高表达的人群，以对接细分出的双HER2靶向治疗。老规矩，在进入研究物语之前，我们先来明确一些基础概念。什么是HER2？HER2阳性跟乳腺癌是什么关系？HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）是一种人类表皮生长因子受体2（HER2）蛋白。HER2不同于别的mTOR这些缩写，从名字上就可以看出和肿瘤相关，因为癌症就是上皮细胞的癌变，上皮就是表皮，这个人类表皮生长因子受体2，作用是调控上皮生长的。HER2还不同于肺癌的EGFR突变，20%左右的乳腺癌患者HER2是过度表达的，也就是HER2基因本身没有变化，只是拷贝数明显增加，而正常人的DNA链上只有1段HER2基因，这些患者的HER2基因会接连有4段以上的重复，相当于自身扩增了4次，甚至有的超过了50次。导致了在细胞表面上安插了过多的HER2蛋白，有数据指出，HER2+乳腺癌患者的导管细胞表面的HER2蛋白是正常细胞的100倍以上，导致乳腺导管上皮生长过度，而且HER2蛋白过表达还可促进肿瘤细胞生长和分裂，这是为什么HER2阳性癌症通常具有较高的侵袭性和恶性程度。HER2过表达示意图记得我去年采访医科院肿瘤医院齐立强教授的时候，他说在没有HER2靶向药物的时代，HER2+的乳腺癌是乳腺癌中的“最差生”，还不如三阴性乳腺癌，常规治疗很难奏效，有了曲妥珠单抗以后，“吊车尾”瞬间成为了“尖子生”。再说点题外话，在有的教科书和论文中，HER2有时也写作HER2/Neu，这是因为1979年时，有人从小鼠的神经肿瘤中发现了一段原癌基因，然后就根据neurologic tumor的简写命名为Neu。早在1987年，又在人类中发现了与neu相同的表皮生长因子，被命名为HER2。之所以是HER2，是因为HER1已经被EGFR，即表皮生长因子受体占用了。直到目前，HER共发现了四个成员，也都是酪氨酸激酶受体家族的成员。双HER2阻断治疗的合理性是什么，为什么同一靶点要阻断两次？其实啊，并不是阻断了两次HER2，而是阻断了HER2的两种不同状态。HER2是一种跨膜蛋白，需要两个HER2或者HER2加上另一个HER家族的蛋白成员，形成二聚体才能向细胞内传递信号，我们之前提过的PI3K-AKT-mTOR就是HER2的下游路径之一。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的作用位点不同[1]：曲妥珠单抗靠近跨膜结构域结合，抑制HER2形成二聚体，而帕妥珠单抗可以结合曲妥珠单抗的漏网之鱼，也就是可以抑制HER2二聚体的特定结构域，起到全面阻断HER2通路的作用。感兴趣的朋友可以点开文稿看看示意图。HER家族的二聚化有了药理机制上的优势，双HER2阻断治疗在PHERGain研究之前也被证实是有效的。早在2017年APHINITY研究就率先使用了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的策略，尝试治疗HER2+、淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性、可手术的乳腺癌患者，结果显示，双HER2治疗能够进一步降低乳腺癌的复发风险，3年的无浸润性疾病生存率提升至94.1%。[2]接下来，我们来看看PHERGain研究是怎么做的？此次在ASCO年会上的PHERGain研究，早在2021年就在Lancet Oncology[3]上发表了初期结果，此次是随访3年后的次要终点数据。首先来看受试者，PHERGain研究纳入了HER2+、I~IIIA期、浸润性可手术的乳腺癌患者（肿瘤≥1.5厘米），而且至少做过一次PET，PS评分为0或1。可以看得出受试者的限制条件还是蛮多的。PHERGain研究不同于常见的随机对照研究的固定分组治疗，而是一直在根据PET的结果在动态改换治疗策略。研究分组较为复杂，您可以点开文稿对照着研究设计图来看。PHERGain的研究分组首先，研究者将这些受试者分成了A、B两组，A组使用紫杉醇+卡铂化疗，再加上曲妥珠单抗皮下600mg固定剂量给药和帕妥珠单抗840mg负荷剂量和420mg的维持剂量，B组只给与皮下曲妥珠单抗和静脉帕妥珠单抗，两组都是新辅助治疗。A组完成6个治疗周期即可，但B组需要在双HER2靶向治疗两个周期后进行PET检查，并根据PET结果对治疗方案进行调整，如果PET显示治疗有反应就继续再接受6个周期的双HER2靶向治疗，如果没反应就上A组的化疗+双HER2靶向方案，也是治疗6个周期，两组完成上述治疗后，接受手术，术后对于原B组一直接受双HER2靶向治疗的亚组患者如果PET结果没有到达病理完全缓解（pCR），那么就加入6个周期的化疗方案和4个周期的双HER2靶向治疗，其他人群继续使用双HER2靶向治疗的维持方案。我们再来看看研究的主要结果B组近80%（79.6%）的患者是对双HER2靶向治疗有反应的，PET检测的pCR率达到了37.9%。这一结果其实已经在2021年Lancet杂志公布了。主要终点而本次会议重点关注的3年无浸润疾病生存（iDFS）终点，对于ITT意向分组人群，iDFS为95.4%，复发低于15例的预期，具有统计学的显著性。双HER2靶向治疗组（B组）的3年iDFS结果对于86例从未接受过化疗，且PET显示pCR的患者，3年中只有1例出现复发，iDFS率高达98.8%。最后谈一下我对PHERGain研究的看法。PHERGain研究的直接结果预示着，有的乳腺癌确实可以不化疗了，难怪PHERGain研究的主要研究者在接受媒体采访时表示：三分之一的（早期HER2+乳腺癌）受试者可以在不接受化疗的情况下治愈，并过上正常的生活，这是令人惊奇的。PHERGain意义单凭一个靶点让整个乳腺癌治疗简化并降级，这的确让人惊讶，毕竟在双HER2靶向之前，只有紫杉醇+曲妥珠单抗这样做出了减少化疗药物的降级方案尝试[4]，但鲜有不用化疗的尝试。如果研究真的被广泛认证有效，那么双HER2靶向的唯一问题就是使用时长的问题，会不会在长期使用中发生耐药，以及耐药后如何处理。另外，研究中双HER2靶向治疗组中，最后还是有2/3接受了化疗，所以筛选合适的HER2阳性患者是无化疗的前提，正如我开篇所述，HER2阴阳之外，也许还能细分出HER2超高表达的人群，以对接细分出的双HER2靶向治疗。希望乳腺癌无化疗时代早些到来。本期100sASCO特别篇就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料[1]帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的作用位点不同: www.nejm.org[2]结果显示，双HER2治疗能够进一步降低乳腺癌的复发风险，3年的无浸润性疾病生存率提升至94.1%。: www.nejm.org[3]Lancet Oncology: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov[4]紫杉醇+曲妥珠单抗这样做出了减少化疗药物的降级方案尝试: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s，我是主播李静。栏目第四期我们讨论了肿瘤的神经依赖性，近期，nature又发表了一篇报道，描述了胶质瘤“操纵”大脑神经回路，从而影响认知功能，刷新了我的认知。我们既往认为，胶质瘤搞破坏是通过以下几种方式：1.浸润、压迫相邻脑组织，导致物理损伤2.诱发肿瘤周围的肿胀3.肿瘤新生血管“盗取”正常脑组织的血供报道指出，除了上述简单粗暴的方式，胶质瘤可以“吸引”神经元树突长进肿瘤组织，这样就能“接收”到正常神经元的信号，改变大脑的连接结构。研究人员是怎么得出这个结论的呢？原来，脑外手术在切除肿瘤过程中需要患者维持相对清醒状态，患者被要求看一些图片，并说出图中物品的名称，以免切除正常组织，大脑的表面电活动在手术期间被记录下来。研究者观察这些记录发现，即使肿瘤区不在大脑负责语言的区域，但也表现出任务相关的电活动，也就是肿瘤并不单纯是“胶质”，更像是寄生了正常神经的胶质瘤。这个现象也再次证明了肿瘤的神经依赖性，要生长，得有生长信号。按照报道的原话说，这叫“利用了神经元的可塑性”。什么是可塑性？大脑就是860亿神经元的连接，任意两个神经元突触相连就是最基本的信息传递单元，我们的思想、行为、情感和记忆都存在于由突触介导的电化学信号的网状结构中。但这些连接并不是一成不变的，而是可断开可嫁接的，这种现象的学名就叫作神经可塑性（neuroplasticity）。胶质瘤就是通过勾搭正常的神经元，利用这种诱导的神经可塑性的能力使胶质瘤能够获得神经信号并增殖。 甚至意识思维以及通过言语机制产生的心理活动似乎也会促进肿瘤发生，看来不止心电感应，还有“心瘤感应”。今天的新闻刷新您的认知了没？本期100s就到这里了，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。source:https://doi.org/10.1038/d41586-023-01387-1
跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s ASCO 2023特别篇，我是主播李静。我在浏览今年ASCO会议的新闻时，Medscape[1]上一则标题引起了我的注意：“晚期卵巢癌的巨大进步(Huge Step Forward in Advanced Ovarian Cancer)”。是什么"巨大进步"呢？细看内容，支撑这个巨大进步是DUO-O研究，即一项在化疗+贝伐珠单抗基础上、使用PARP抑制剂联合免疫治疗用于非 BRCA 突变的晚期卵巢癌，使疾病进展或死亡风险显著降低了37%[2]。这里面确实有两个较新的点，一是卵巢癌是冷肿瘤，对免疫治疗不敏感；二是PARP抑制剂一般都适用于有BRCA突变的卵巢癌，而对无BRCA突变的卵巢癌也有如此显著的获益，这项叫做DUO-O的研究看来确实是个不小的进步。实际上，在2019年的ASCO年会上，DUO-O就已经在会议摘要中亮相了[3]，当时的摘要指出，卵巢癌是个极爱复发的肿瘤，而免疫治疗、抗血管生成抑制剂和 PARP 抑制剂这个三联疗法，具有协同抗肿瘤作用，也算是卵巢癌现阶段最强新药组合了，能否实现“三英胜吕布”的效果是DUO-O研究的主要目的。此外就是描述了研究方法，没有结果，本次会议则揭示了中期分析结果。在正式进入研究之前，我们先来简单说两句PARP的机制，因为这个缩写隐藏了太多的细节：PARP的全称是聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) ，看名字挺复杂的，也不好懂。比如第一个单词poly是什么意思，是指很多个酶吗？的确是的，因为ADP核糖聚合酶需要多个聚集在一起才能被激活，所以PARP的第一个字母P就是指的多个ADP核糖。后面的ADP核糖就是指PARP的底物，PARP催化聚合的就是这个东西，把多个ADP-核糖串成ADP-核糖链，你可以把这个核糖链条理解为建筑公司盖楼时的脚手架，在断裂的DNA处形成一个脚手架，一是保护断裂的DNA，二则用来募集DNA修复蛋白，为完成DNA修复的功能打基础。明白了PARP，那么PARP抑制剂又是怎么起效的呢？前面说了PARP是修损伤和断裂DNA的。这时候如果有PARP抑制剂，就会把PARP和受损的DNA分离，导致DNA修复停滞。卡壳之后，DNA总这么断着也不行，于是细胞内部就开启了同源重组修复(Homologous Recombination Repair)——简称HRR——来解决PARP罢工的问题。PARP抑制剂机制示意图HRR这个团队有几个核心骨干，打头阵的就是BRCA（乳腺癌易感基因）蛋白，如果这时候有BRCA蛋白表达正常，细胞就恢复修复DNA，继续存活。但如果这时候有BRCA突变，那么HRR也就停摆了，DNA都不正常了，那么细胞也就离死不远了。因此，当肿瘤细胞有BRCA突变的时候，同源重组团队歇菜，这时候再来点PARP抑制剂，双管齐下让肿瘤细胞DNA无法修复，就可以让肿瘤细胞精准凋亡。这个双管齐下有个专门的术语，叫做“合成致死”。PARP抑制剂目前主要用于卵巢癌治疗缓解后的维持治疗，但亦可用于胚系BRCA突变的复发性卵巢癌的后线治疗。言归正传，继续DUO-O研究的物语。单从名字上看DUO是二重奏的意思，也是指度伐利尤单抗（Durvalumab），后面的O是指PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib），DUO-O连起来就是度伐利尤单抗+奥拉帕利的联合用药。DUO-O是一项临床III期随机对照研究，这次ASCO会议报告的是中期分析结果，共入选了1130例新诊断 III或IV期、高级别上皮性、非BRCA突变的卵巢癌患者。由于研究分了三组[4]，感兴趣的朋友可以点看文稿对照着研究设计图来看，不看听我说也没关系。DUO-O研究的受试者均接受标准治疗：即是用紫杉醇/卡铂化疗加贝伐单抗，随后进行贝伐单抗维持治疗15个月，这也是组1（n=378）——即对照组的治疗方案。对第2组（n=374）和第3组（n=378）的患者，都在初始化疗阶段添加了度伐利尤单抗联合化疗，并在后续的维持治疗方案中继续使用24个月。对于第3组的患者，在第二组的基础上添加了奥拉帕利到维持治疗方案中。分组虽然复杂，您只需记住第三组是奥拉帕利+度伐利尤单抗联合组，第一组是空白对照就行了。DUO-O研究的分组方案结果方面，本次会议上DUO-O研究公布了多项结果，其中主要有两个我认为比较关键，首先来看看上述意向治疗三分组结果。从生存曲线图中可以看出，三组中位数PFS相比是逐渐延长的（19.3个月 vs 20.6个月 vs 24.2个月），也就是联合治疗确实优于了单一治疗，而且三联优于两联。ITT人群三组PFS比较奥拉帕利+度伐利尤单抗组（组3）的中位数无进展生存期为24.2个月，显著优于对照组（组1）的19.3个月（p<0.0001），相比对照组（组1）肿瘤进展风险降低了37%。组1 vs 组3 PFS结果因为前述PARP抑制剂对有同源修复障碍的患者疗效更好，那么对同源修复障碍阳性亚组进行观察，更能明确加用PARP抑制剂的治疗意义。最终这个亚组结果和我们预想的一样，即度伐利尤单抗加奥拉帕利组肿瘤进展的风险比对照组患者降低了51%，的确高于总体人群，提示PARP抑制剂对有同源修复障碍的患者是有明确额外作用的。HRD阳性人群中 PARPi+PDL1i vs 对照结果安全性方面，约90%的患者完成了试验方案。三组报告的不良反应率分别为34%、43% 和 39%；最常见的是中性粒细胞减少症，三组间发生率差别不大。最后聊聊我对DUO-O研究的一些看法：我去年采访吴小华教授，他提及卵巢癌有几个70%，其中一个70%的患者会在术后复发；所以卵巢癌的维持治疗就显得非常重要，但手段却相对有限，所以DUO-O带来的综合疗法，把能用的都用上了，应该说代表了目前肿瘤界卵巢癌治疗的金字塔尖了，三英确实战胜了吕布，而且取得的进步也的确可以称为“巨大”，这对于晚期卵巢癌患者来说无疑是一个福音，特别是那些有同源重组修复障碍的患者。此外，吴教授还提及中国的卵巢癌患者中有将近28%的患者有BRCA的突变，也就是说超过70%的卵巢癌也不含有BRCA突变。所以DUO-O纳入的无BRCA突变则是代表了大多数的卵巢癌人群，无疑也扩展了PARP抑制剂的使用场景。另外，既往卵巢癌对免疫治疗是大门紧闭，但DUO-O研究给免疫治疗开了一扇窗， 虽然目前还并不清楚度伐利尤单抗在联合治疗中的确切作用。此外，度伐利尤单抗+奥拉帕利方案也并非只在卵巢癌这一处开花，近年来，在小细胞肺癌（MEDIOLA小细胞肺癌研究[5]）、乳腺癌（MEDIOLA转移性乳腺癌研究[6]）、尿路上皮癌（BATOU研究[7]）等肿瘤中也有涉及，也都有一定的获益，只是局限在小规模的试验阶段。本期ASCO特别篇就到这里了，感谢吴小华教授的大力支持，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。参考资料[1]Medscape: https://www.medscape.com/viewarticle/992740#vp_1[2]疾病进展或死亡风险显著降低了37%: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/lynparza-and-imfinzi-combination-reduced-risk-of-disease-progression-or-death-vs-chemotherapy-and-bevacizumab-in-patients-with-advanced-ovarian-cancer-without-tumour-brca-mutations-in-the-duo-o-phase-iii-trial.html[3]在2019年的ASCO年会上，DUO-O就已经在会议摘要中亮相了: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS5598[4]研究分了三组: https://ascopost.com/news/june-2023/addition-of-olaparib-and-durvalumab-to-standard-of-care-may-prolong-progression-free-survival-in-patients-with-advanced-ovarian-cancer/[5]MEDIOLA小细胞肺癌研究: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37146473/[6]MEDIOLA转移性乳腺癌研究: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32771088/[7]BATOU研究: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35737919/
